Al fundarse Mérida en 1542, se estableció en lo que fue un asentamiento indígena un barrio para la población nativa, al que se bautizó como el patrono de España, Santiago apóstol. Durante la colonia el barrio estuvo habitado por naturales de la región cuyas viviendas eran humildes chozas e inclusive seguía siendo gobernado por caciques mayas. El pueblo de indios se comunicaba por la calle 59, entonces conocida como el camino a Santiago.
Hacía 1660 la ciudad de Mérida se expandió hasta las colindancias del pueblo de Santiago apóstol, por lo que empezó a ser habitado por españoles, lo que generó que el barrio se convirtiera en punto de encuentro de varias etnias.
Crescencio Carrillo Ancona menciona que la capilla precedente de la iglesia parroquial fue mas antigua incluso que Catedral y fue donde se celebró la primera misa en Mérida. La iglesia actual se terminó de construir en el año de 1637, y ha tenido dos reconstrucciones, la primera en 1893 y la segunda a mediados de 1925, pues durante la «agitación política» de 1916 fue saqueada.
El templo es de mampostería, de una sola nave, con catorce columnas intermedias de cantería con base y capitel dóricos, que sirven de apoyo a los arcos que sostienen el techo. Remata al oriente con el presbiterio y al poniente con el coro de madera. El retablo del altar, de estilo neoclásico, fue tallado en madera en los talleres de Don Donato Pech Cambranes en el año de 1909 y esta presidido por el patrono del barrio quien se encuentra flanqueado por los arcángeles Gabriel y Miguel.
Desde 1883, la plaza del barrio fue denominada “Degollado” en honor al ministro de guerra de Benito Juárez, sin embargo, fue hasta 1942 cuando se edificó el busto del homenajeado. En 1893 la plazoleta se dedicó a Juan Miguel Castro fundador del puerto de progreso y existió un proyecto para un monumento, el cual nunca se concluyó. En 1950 se instaló un monumento al profesor Benito Ruz y Ruz el cual fue retirado a finales de los ochenta para dar paso a la fuente actual. El camino a Santiago se bautizó con el nombre de Porfirio Díaz en 1877.
El 17 de Junio de 1900 se inauguró el Circo Teatro Yucateco, el cual sirvió como escenario de espectáculos circenses, obras teatrales, corridas y peleas de box; el Circo Teatro fue por más de medio siglo el coloso referente del barrio, lamentablemente fue derribado en 1960. En aquel foro se llevó a cabo la primera proyección cinematográfica que hubo en la ciudad, la cual se realizó el 15 de febrero en 1902, a través del cinematógrafo Lumiere el cual llegó gracias a D. Beltrán Dupuy.
El espectáculo cinematógrafo nació en este barrio y se desarrollaría en varios locales. En 1914, se estableció en el costado poniente del parque el cine Frontera, en el mismo sitio donde, a principios de siglo, funcionó un hotel de igual nombre. A partir de noviembre de 1924, el salón cinematográfico se denominó Rialto y hoy en día el sitio es ocupado por un supermercado. En 1915 abrió sus puertas al público el Salón Apolo, fundado por la empresa «Juan Gálvez Torre y Cía.», al norte de la plazoleta.La fachada del teatro, donde no sólo se exhibían películas sino espectáculos de zarzuelas y operetas, representaba el rostro de un payaso con enorme boca abierta, que era la entrada.En 1922 se convirtió en el cinema Rívoli y a principios de la década de los cincuenta cambió de nombre a Rex, como hasta la fecha.
Dos industrias han sido claves del barrio. La primera es la refresquera Sidra Pino la cual fue fundada por José María Pino Rusconi en 1888 y se estableció en la esquina de la calle 72 con 63 y durante más de un siglo fue un referente indiscutible de la industria del estado. La segunda es la Cervecería Yucateca, la cual se fundo en 1896 en lo que era conocida como la Quinta «El Perejil» (63 x 70) al ser adquirida por el Sr. Ponce Solis, pasaría más de cincuenta años en el barrio antes de que la fábrica se trasladase a su sede en Chuminopolis. En esa misma esquina se instaló la Cantina «El Cardenal» hace más de 100 años y continúa con el legado de la cantina yucateca.
En 1902 se trazó la avenida que une a esta plaza con el Asilo Celaran, “Paseo de la Reforma”, la cual fue inaugurada el 5 de mayo de 1908. Durante el gobierno de Olegario Molina (1902 – 1906) se construyó en el Angulo sureste del parque, la Escuela de Niñas del Suburbio de Santiago, inaugurada el 15 de septiembre de 1905. El nombre con el que actualmente le conocemos, le fue impuesto durante la administración de Salvador Alvarado.
Otra característico plantel, fue el colegio católico de niñas Leandro León Ayala, que fue inaugurado por el arzobispo Martin Trischler en 18 de febrero de 1905, durante la administración de Alvarado se incautó para convertirle en la escuela para varones Eligio Ancona.
El primer mercado del barrio se construyó en 1918, el alcalde Vicente Erosa (1946 – 1949) construyó el mercado actual y le dio el nombre de Santos Degollado. La esquina al suroeste de la plaza, es conocida por el nombre de “Chemulpo”, pues ahí había un expendió de licores donde un inmigrante coreano se lamentaba a principios del siglo, recordando el último puerto de su querida patria; Chemulpo.
La feria del barrio en honor del Cristo de la Transfiguración, fue de las más importantes de la ciudad, esta se llevaba a cabo en agosto. Lamentablemente los excesos, el desorden y la falta de organización acabaron con la feria a principios de los ochenta. La plaza del barrio sigue siendo punto de encuentro de los meridanos asiduos al Centro Histórico, alrededor de ella se han establecido centros culturales y galerías que le han devuelto la vida al barrio.